Onde ultrasoniche nei tumori mediante irradiazione con aghi per una medicina precisa

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 6513 (2022) Citare questo articolo

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Basate sull’interdisciplinarietà tra fisica e scienze biologiche, le strategie di diagnosi e trattamento basate sulla medicina di precisione hanno recentemente guadagnato grande attenzione per l’effettiva applicabilità di nuovi approcci ingegneristici in molti campi medici, in particolare in oncologia. In questo contesto, l’uso degli ultrasuoni impiegati per attaccare le cellule tumorali nei tumori per indurre possibili danni meccanici su diverse scale ha ricevuto crescente attenzione da parte di studiosi e scienziati di tutto il mondo. Tenendo presenti queste considerazioni, sulla base di soluzioni elastodinamiche ad hoc e simulazioni numeriche, proponiamo uno studio pilota per la modellazione in silico della propagazione delle onde ultrasoniche all'interno dei tessuti, con l'obiettivo di selezionare frequenze e potenze adeguate da irradiare localmente attraverso una nuova piattaforma teragnostica basata sulla tecnologia Lab-on-Fiber, battezzata ospedale dell’ago e già oggetto di brevetto. Si ritiene che i risultati e le relative intuizioni biofisiche acquisite dalle analisi possano aprire la strada a immaginare nuovi approcci diagnostici e terapeutici integrati che potrebbero svolgere un ruolo centrale nelle future applicazioni della medicina di precisione, a partire dalla crescente sinergia tra fisica, ingegneria e biologia.

L’esigenza di ridurre gli effetti collaterali per i pazienti ha progressivamente occupato una posizione di rilievo nell’ottimizzazione di una vasta categoria di applicazioni cliniche. A questo scopo, la medicina di precisione1,2,3,4,5 è diventata un obiettivo strategico per ridurre le dosi di farmaco somministrate al paziente seguendo essenzialmente due approcci principali. La prima si basa su trattamenti disegnati in base alle caratteristiche genomiche del paziente. La seconda mira ad evitare una procedura di somministrazione sistemica del farmaco cercando di rilasciare quantità minori di farmaco ma con maggiore precisione sfruttando anche trattamenti localizzati, che sta diventando il gold standard in oncologia. L’obiettivo finale è quello di annullare o almeno minimizzare gli effetti collaterali negativi di molti approcci terapeutici, come la somministrazione sistemica di farmaci chemioterapici o radionuclidi. Anche la radioterapia può comportare elevati rischi intrinseci per i tessuti sani, a seconda del tipo di tumore, della sua localizzazione, della dose di radiazioni e di altri fattori. Nel trattamento del glioblastoma6,7,8,9 la chirurgia riesce a rimuovere il tumore principale, ma anche in assenza di metastasi possono essere presenti numerose piccole infiltrazioni tumorali. Se non vengono completamente rimosse, nuove masse tumorali possono rigenerarsi in un periodo di tempo relativamente breve. In questo caso, le strategie di medicina di precisione sopra menzionate sono molto difficili da applicare perché queste infiltrazioni sono difficili da rilevare e sono distribuite su una regione abbastanza ampia. Questi ostacoli ostacolano la possibilità di ottenere un risultato definitivo che prevenga qualsiasi recidiva attraverso la medicina di precisione, per cui in molte circostanze è comunque preferito un approccio di somministrazione sistemica dei farmaci, sebbene i farmaci utilizzati possano avere un livello di tossicità drammaticamente elevato. Per superare questo problema, una terapia ideale implicherebbe l’adozione di strategie minimamente invasive in grado di attaccare selettivamente le cellule tumorali preservando il tessuto sano. Su questa linea argomentativa, una possibile soluzione sembra essere offerta dall’uso delle vibrazioni ultrasoniche, che hanno dimostrato di avere un effetto diverso sul cancro e sulle cellule sane, sia in sistemi unicellulari che in cluster cellulari eterotipici alla mesoscala10, 11,12.

Da un punto di vista meccanico, le cellule sane e quelle tumorali presentano infatti frequenze di risonanza naturali distinte. Questa proprietà è associata ad un'alterazione tumorigenica delle proprietà meccaniche delle strutture del citoscheletro delle cellule tumorali12,13, secondo la quale le cellule tumorali sono, in media, più deformabili delle cellule normali. Di conseguenza, attraverso la scelta ottimale della frequenza ultrasonica di stimolazione, le oscillazioni indotte in un'area selezionata potrebbero causare danni alle strutture tumorali viventi minimizzando gli effetti nell'ambiente sano dell'ospite. Questi effetti non ancora del tutto compresi potrebbero includere la distruzione di alcuni componenti strutturali delle cellule a causa delle vibrazioni ad alta frequenza dovute agli ultrasuoni (in linea di principio, molto simili alla litotrissia14) così come danni cellulari indotti da fenomeni di fatica meccanica, che possono a loro volta alterare il programma cellulare e la meccanobiologia. Nonostante questa soluzione teorica sembri molto adatta, purtroppo non potrebbe essere adottata nei casi in cui strutture biologiche anecoiche impediscano la somministrazione diretta degli ultrasuoni, come nelle applicazioni intracraniche, a causa della presenza di osso, così come per alcune masse tumorali al seno posti in posizioni dove l’attenuazione del tessuto adiposo potrebbe limitare la potenziale efficacia terapeutica. Per superare questi problemi è necessaria un'applicazione localizzata degli ultrasuoni mediante sonde concepite ad hoc in grado di raggiungere il sito di irradiazione nel modo meno invasivo possibile. In quest’ottica, abbiamo pensato di sfruttare un’idea legata alla possibilità di creare una piattaforma tecnologica innovativa, denominata “l’ospedale nell’ago”15. Il concetto di "ospedale nell'ago" prevede lo sviluppo di uno strumento medico minimamente invasivo per applicazioni diagnostiche e terapeutiche, basato sull'integrazione di diverse funzionalità in un unico ago medico. Come più ampiamente discusso nella sezione “L'ospedale nell'ago”, un dispositivo così compatto si avvale principalmente dei vantaggi offerti dalle sonde a fibra ottica16,17,18,19,20,21, che, grazie alle loro caratteristiche intrinseche, sono adatte da inserire nel lume di un ago medico standard20,22. Sfruttando la flessibilità offerta dalla tecnologia Lab-on-Fiber (LOF)23, le fibre ottiche stanno infatti emergendo come piattaforme uniche per la realizzazione di dispositivi miniaturizzati e plug-and-play sia per la diagnostica che per la terapia, compresi quelli basati su biopsia liquida e tissutale. sulla rilevazione di biomolecole rilevanti24,25, somministrazione localizzata di farmaci controllata dalla luce26,27, imaging localizzato basato su ultrasuoni ad alta precisione28, trattamenti termici29,30 e riconoscimento di tessuti tumorali basato sulla spettroscopia ottica31. In questo ambito, sfruttando l’approccio localizzato che è alla base del dispositivo “hospital in the ago”, abbiamo studiato la possibilità di condurre le onde ultrasoniche all’interno dell’area di interesse sfruttando la loro propagazione attraverso l’ago, ottimizzando così la stimolazione localizzata delle strutture biologiche residenti. In questo modo è possibile applicare direttamente ultrasuoni terapeutici a bassa intensità e con minima invasività nelle regioni a rischio per sonicare cellule ma anche piccole masse solide nei tessuti molli, come nel caso sopra menzionato degli interventi intracranici, in cui un piccolo foro all'interno è necessario il cranio per consentire l'inserimento dell'ago. Motivato da recenti risultati teorici e sperimentali che riportano che gli ultrasuoni potrebbero avere il potenziale di arrestare o ritardare lo sviluppo di alcuni tipi di cancro32,33,34, l'approccio proposto potrebbe rivelarsi determinante per risolvere, almeno in linea di principio, il compromesso critico tra invasività e impatto della cura. Sulla base di queste considerazioni, nel presente lavoro, abbiamo esplorato la possibilità di utilizzare il dispositivo ospedaliero con ago per una terapia antitumorale mini-invasiva basata sugli ultrasuoni. Più precisamente, nella sezione “Analisi di scattering di masse tumorali sferiche per la stima delle frequenze ultrasoniche dipendenti dalla crescita”, ci avvaliamo di metodi consolidati di elastodinamica e teoria dello scattering acustico per prevedere le frequenze di risonanza di tumori solidi sferoidali cresciuti in ambienti elastici per guidare l'oscillazione dell'attuatore, sfruttando le discrepanze di rigidità che si sviluppano tra il tumore e i tessuti dell'ospite come risultato del rimodellamento del materiale indotto dalla crescita. Dopo aver descritto nella sezione “L’ospedale nell’ago” il sistema che chiamiamo “ospedale nell’ago”, analizziamo nella sezione “Una configurazione dell’ago per la guida ecografica” la propagazione delle onde ultrasoniche alle frequenze previste attraverso un ago medicale e la loro irraggiamento nel mezzo circostante con l'ausilio di un modello numerico per esaminare i principali parametri geometrici (appunto il diametro interno, la lunghezza e l'affilatura dell'ago), che influenzano la trasmissione della potenza acustica dallo strumento. Alla luce della necessità di concepire nuove strategie ingegnerizzate per la medicina di precisione, si ritiene che lo studio proposto potrebbe aiutare a progettare un nuovo strumento per il trattamento del cancro basato sull'uso di ultrasuoni somministrati attraverso una piattaforma teragnostica integrata che combina la sonicazione con altre soluzioni , come la somministrazione mirata di farmaci e la diagnostica in tempo reale, all'interno di un singolo ago.